Алексей Ердяков о цикле жизни лекарственных средств, дженериках и фармацевтике будущего
В рамках данного интервью будет рассмотрен процесс разработки и производства лекарств с нуля, побочные эффекты, технику подбора вспомогательных веществ при воссоздании формулы и тренды инновационной фармацевтики. Экспертом в данном вопросе выступил Алексей Ердяков, доцент кафедры физиологии и патологии на факультете фундаментальной медицины МГУ.
ㅡ Какие этапы разработки лекарственного препарата можно выделить?
ㅡ Полный цикл жизни лекарственного средства ㅡ разработка и производство принципиально нового препарата ㅡ это очень длительный период, от 10 до 15 и более лет.
Первый этап для разработки лекарственного препарата — это исследование механизма развития заболевания
Всё начинается с фундаментальных исследований, потому что для дальнейшего подбора эффективных веществ должно быть понимание процессов, происходящих в организме при развитии заболевания.
Есть генетические особенности, факторы внешней среды, факторы риска, но этиология в большинстве случаев остаётся неясной.
Изучаются механизмы патогенеза — каким образом организм выращивает конкретное заболевание и как оно проявляется на уровне симптомов.
Около 80% препаратов направлены на устранение симптомов, на облегчение течения заболевания, но они не устраняют первопричину. Человек продолжает находиться в смещённом относительно физиологической нормы состоянии, качество жизни улучшается, но заболевание не устраняется.
Исключениями являются инфекционные заболевания, потому что там есть возбудитель ㅡ он устраняется, и на этом процесс завершён окончательно. И в случае онкологических заболеваний, если это солидная опухоль ㅡ её хирургически устраняют и предотвращают метастазирование, поэтому тоже может идти речь об излечении.
Но в большинстве случаев мы устраняем симптомы.
Понимание механизмов развития заболевания позволяет находить мишени для воздействия, например, для синтетических химических лекарственных веществ.
Сейчас более современные подходы — это генно-терапевтические подходы, регенеративная биомедицина, стволовые клетки или продукты, которые из них можно получить.
Но начало всегда одно: фундаментальное поисковое исследование.
Обычно ищут ключевые звенья патогенеза — конкретный рецептор на клетках, конкретную молекулу, фермент, регуляторный фактор, который чаще всего нужно заблокировать. Если мы блокируем работу конкретного фактора в патогенезе, патологический процесс развивается с меньшей интенсивностью.
Основная задача — найти то, что нужно заблокировать.
Второй этап разработки — подбор и проверки эффективного вещества
Мы нашли мишень ㅡ дальше нужно найти вещество, которое свяжется с этой мишенью и, например, заблокирует её. Здесь давно применяется искусственный интеллект: можно моделировать взаимодействие белка и молекулы, оценивать, насколько хорошо она связывается, насколько сильно и долго. Это скрининговый этап: предлагаются десятки, сотни тысяч молекул, которые проверяются по отношению к мишени. Какие-то из них становятся потенциальными кандидатами для лекарственного вещества.
Доклинические исследования
Дальше нужно проверить не на уровне отдельного белка, а сначала на уровне клеток.
Берётся клеточная культура, помещается туда раствор вещества, изучаются эффекты. Это эксперименты in vitro или ex vivo, если выделена ткань из живого организма ㅡ пока не в организме. На первом этапе из тысячи подошло 500, на втором этапе из пяти сотен осталось, например, 10 или 100.
То, что отобрали по действию, дальше проверяют на животных. В зависимости от заболевания есть рекомендации использовать разные виды: крысы, мыши, хомячки, обезьяны, собаки. Основная вещь в доклинике — оценить токсичность.
Для врача основной принцип — не навреди. Нужно показать, что вещество в определённых концентрациях адекватно воспринимается организмом и не приводит к нежелательным эффектам. Исследование токсичности — всегда определение летальной дозы: сколько умерло, сколько не умерло в зависимости от дозировок. Это этап подбора дозировки. Затем на моделях заболевания у животных после оценки токсичности пытаемся доказать эффективность для разных доз и показать зависимость дозы от эффекта.
Выбор лекарственной формы
После доклинических исследований остаётся совсем мало кандидатов: в итоге нужно выбрать одну молекулу, которая потенциально может стать лекарственным средством.
Но лекарственный препарат — это не только действующее вещество, но и совокупность вспомогательных веществ. Мы же не порошок принимаем: это либо инъекционная форма, либо таблетки, либо мази, спреи и т. д.
Нужно создать лекарственную форму — это отдельный вопрос фармацевтической технологии. Для одного лекарственного вещества могут быть разработаны разные лекарственные формы в зависимости от возрастных категорий потребителей (для детей и пожилых людей могут предполагаться разные формы).
Если мы выбрали лекарственное вещество и подобрали лекарственную форму, которая обеспечивает оптимальное высвобождение из таблетки, всасывание в организм с нужной скоростью, концентрация в крови будет достигаться к определённому времени. От лекарственной формы зависит, сколько будет действовать препарат. Есть пролонгированные формы, которые позволяют постепенно высвобождать действующее вещество, и концентрация в крови длительное время остаётся на достаточном уровне.
Четыре фазы клинических исследований
Первая фаза — тестирование на здоровых добровольцах.
В первую очередь нужно убедиться в безопасности препарата в той дозировке, в которой сделана лекарственная форма. Можно сделать формы с разными дозами, посмотреть, что в рамках диапазона этих доз применение безопасно. Обычно на этом этапе количество людей малое: 10-30 здоровых добровольцев.
Задача первой фазы: убедиться в безопасности для человека.
Подбор контингента участников — отдельная задача, есть критерии включения: возраст, пол.
Необязательно, но чаще всего здоровые добровольцы — это мужчины. У женщин больше рисков, связанных с потенциальным влиянием на деторождение. Беременность обычно является критерием невключения в клиническое исследование, а если в ходе исследования становится известно, что женщина беременна, её сразу исключают, потому что препарат новый, нет информации о возможном влиянии на эмбрион или плод. С этой точки зрения разумнее выбирать мужчин во время первой фазы.
Но дальше, когда речь идёт о пациентах, мы должны сделать равносильную популяцию по представленности мужчин и женщин, если только заболевание не специфично по полу (например, как рак шейки матки).
После идёт вторая фаза — тестирование с увеличенным количеством пациентов: 50-100 человек.
Задача: оценивается и безопасность, и эффективность.
Третья фаза — масштабные исследования, сотни тысяч пациентов, многоцентровые, в разных больницах, регионах, странах.
Есть понятие главного исследователя — это врач, который на месте в больнице отвечает за проведение исследования. Врачи обязательно сопровождают исследование, наблюдают за каждым пациентом и обязаны фиксировать нежелательные лекарственные реакции, устанавливать взаимосвязь между приёмом препарата и развившимися нежелательными явлениями.
В терминологии исследований это нежелательные лекарственные реакции, а в быту — побочные эффекты.
Есть понятие нежелательных явлений (необязательно связанных с приёмом препарата, например, просто голова заболела),
серьёзных нежелательных явлений и нежелательных лекарственных реакций.
ㅡ Как отличить их практически?
ㅡ Если врач установил, что голова заболела из-за препарата, то это нежелательная лекарственная реакция. Серьёзные нежелательные явления врачи обязаны сразу сообщать: если продлевается госпитализация, наступает инвалидизация или человек умер в ходе исследования. Это необязательно связано с приёмом препарата.
Побочные эффекты — это то, что ассоциировано с приёмом препарата, то есть нежелательные лекарственные реакции, которые указываются в инструкции по применению. А если в большом исследовании человека сбила машина — это серьёзное нежелательное явление, о нём нужно сообщить и приложить причины смерти, чтобы показать, что это не связано с препаратом.
Причины прекращения разработки на разных фазах
Если на первой фазе люди начали очень плохо себя чувствовать, исследование прекращается — риски для человека недопустимы. Из-за этого много проектов прекращается.
На второй фазе тоже много может отсеяться: когда препарат безопасен, но особой эффективности нет.
Если перешли на третью фазу, уже есть надежда, что препарат выйдет на рынок, особенно если результаты второй фазы удовлетворили.
Последний этап: регистрация и продажа препарата
После успешного завершения третьей фазы препарат можно зарегистрировать. После подачи регистрационного досье регулятору (в России — Минздрав, в США — FDA) получается разрешение на продажу, и дальше мы занимаемся продвижением. Если всё прошло успешно и оформлено надлежащим образом, этот этап будет пройден.
Производство: какие погрешности и как реализуется контроль качества
Мы штампуем таблетки: таблет-пресс может работать с разной силой удара. На одном заводе пресс ударяет сильнее, на другом - слабее, таблетки получаются вроде одинаковые, но в первом случае таблетка более спрессована, во втором — менее.
При сильном ударе температура внутри порошка увеличивается, а некоторые вещества нестабильны при повышении температуры, поэтому в момент прессовки может что-то случиться с веществом.
Это технологии производства - система контроля качества на производстве есть, но качество контролируется выборочно.
Партия большая, выбирается одна упаковка из ста, из неё один блистер, из блистера таблетки — смотрим, соответствует ли качество (не меньше и не больше действующего вещества).
Всю партию проверить невозможно, потому что её нужно продавать.
Могут быть погрешности и с дженериками, и с оригинальными препаратами — разное место производства, разное оборудование, разный состав вспомогательных веществ.
О гомеопатических препаратах и эффекте плацебо
Чем больше побочных эффектов указано в инструкции, тем лучше препарат изучен. Если мало — значит, препарат изучен плохо, либо он вообще не работает, как некоторые гомеопатические средства.
Гомеопатические препараты закреплены государственной фармакопеей, Министерство здравоохранения признаёт их наличие. Это значит, что их можно делать, регистрировать, контролировать качество.
В качестве самостоятельного способа лечения не стоит рекомендовать гомеопатию, но если человеку помогает — не важно, плацебо-эффект или нет, — почему бы не принимать? Вреда никакого, кроме сахара. Главное, чтобы не было диабета. Нужно проявлять максимальную гибкость в разговоре об этой категории препаратов.
Дженерики: метод создания, производство и эффективность
Для создания дженерика выбирается препарат, у которого закончился патент. Известно действующее вещество, дозировки, но не всегда известно, какие вспомогательные вещества использовались. Вспомогательные вещества влияют на высвобождение молекул из таблетки — с какой скоростью, насколько быстро всосётся, какая концентрация будет поддерживаться.
Зная только действующее вещество, нужно подобрать вспомогательные вещества. Поскольку для оригинального препарата уже показаны безопасность и эффективность, нам не нужно проводить клинические исследования — нужно провести исследования биоэквивалентности. Чаще всего они проводятся in vitro: нужно показать, что скорость высвобождения такая же, как у оригинального препарата. Доказали — исследование закончено, можно продавать.
Начальные инвестиции минимальные, срок окупаемости короткий. Но потенциал прибыли умеренный - ниже, чем у оригинального препарата. Если мы успешно выводим оригинальный препарат на рынок, несмотря на большие затраты, мы вернём много денег, потому что аналогов нет. Стратегическая значимость для развития здравоохранения и фармацевтической отрасли выше у оригинального препарата, но дженерики чаще всего дешевле - это важно для покупателей.
ㅡ Действуют ли одинаково дженерики и оригинальные препараты?
Бывает, что на некоторых людях оригинальный препарат действует лучше, чем дженерик.
Вспомогательные вещества могут отличаться, поэтому могут проявляться особенности эффектов у разных людей. Ответственность на враче, который назначает препарат и наблюдает. У врачей есть своя база данных по результатам наблюдения за пациентами, особенно у терапевтов.
ㅡ Какой будет фармацевтика будущего по вашему мнению?
Мы видим тренд на инновационную фармацевтику — генно-терапевтические конструкции и, наверное, клеточную терапию. Со стволовыми клетками нужно обращаться деликатно, держать их в узде. Это возможности регенерации. Я думаю, это операции с клетками, со стволовыми, с продуктами их секреции, с регуляторными факторами. Мы сейчас на переходном этапе: есть классическая фармакология — химически синтезированные лекарственные вещества, они дешевле, чем клеточные и генетические технологии. Но, с другой стороны, мы увидели на примере Covid ㅡ «Спутник V» на основе аденовируса — это генная конструкция.
Всё, что связано с генетическими технологиями, перспективно. Единственное, что под запретом, — редактирование генома у человека.
Есть сложные биомедицинские вопросы. Современная технология CRISPR-Cas позволила бы многое сделать, и даже есть препараты, но они очень дорогие. Например, препарат для лечения пигментного ретинита — генетически обусловленного заболевания, при котором человек теряет зрение: одна инъекция в глаз, и человек начинает видеть, потому что поломанный ген заменяется нормальным.
Препарат очень дорогой, потому что заболевание редкое — пациентов мало, а инвестиций вложено много. Есть государственные программы поддержки лечения орфанных заболеваний.
Мы видим много исследований по применению препаратов на основе стволовых клеток для восстановления хрящевой ткани.
Так что инновационная фармацевтика — не химическая, а биологическая.
Мы используем то, что природа уже придумала, но учимся правильно организовывать работу стволовых клеток и оперировать с генетическим материалом. Вот это будущее.
Автор текста и фото: Анастасия Васюхнова